Ambientada en una isla remota frente a la costa occidental de Irlanda, Almas en pena de Inisherin cuenta la historia de dos amigos de toda la vida Pádraic (Colin Farrell) y Colm (Brendan Gleeson), que se encuentran en un callejón sin salida cuando Colm pone fin a su amistad de forma inesperada.
Un Pádraic en shock, ayudado por su hermana Siobhán (Kerry Condon) y Dominic (Barry Keoghan), el joven y problemático habitante de la isla, se esfuerza por recomponer la relación, negándose a aceptar un no por respuesta. Pero los repetidos intentos de Pádraic solo sirven para reforzar la determinación de su antiguo amigo y cuando Colm le da un desesperado ultimátum, los acontecimientos evolucionan muy rápidamente y con consecuencias impactantes.
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