Doug (Jack Black) y Griff (Paul Rudd) son muy buenos amigos desde que eran niños y siempre han soñado con hacer un remake de su película favorita de todos los tiempos: el «clásico cinematográfico» Anaconda. Cuando una crisis de mediana edad les anima a lanzarse por fin a la aventura, se adentran en la selva amazónica para empezar a rodar. Pero las cosas se ponen serias cuando aparece una anaconda gigante de verdad, convirtiendo su caótico y cómico plató de rodaje en una situación mortal. ¿La película que se morían por hacer, podría ser la que les mate?